El agente Leon S. Kennedy se encuentra en la tarea de salvar al Dr. Antonio Taylor de unos captores, pero una enigmática mujer interfiere en su misión. Al mismo tiempo, Chris Redfield está llevando a cabo una investigación sobre un brote de zombis en San Francisco, donde la fuente de la infección permanece desconocida. La única conexión entre las víctimas es que todas habían estado recientemente en la isla de Alcatraz. Siguiendo esta pista, Chris y su equipo se dirigen hacia la isla, donde se avecina un nuevo terror.
