Basada en la aclamada novela de fantasía homónima del autor Neil Gaiman, esta serie narra la historia de un enigmático exconvicto llamado Shadow Moon. Libera de prisión pocos días antes de cumplir una condena de tres años por asalto a un banco, Shadow espera con ansias reunirse con su querida esposa Laura. Sin embargo, sus esperanzas se desmoronan al recibir la devastadora noticia de su fallecimiento en un accidente automovilístico. Una vez fuera de la cárcel, Shadow se topa con un misterioso individuo que se presenta como 'Sr. Wednesday', quien parece conocer más sobre su vida de lo que deja entrever. Después de ofrecerle un trabajo, se embarcan juntos en un viaje a través de los Estados Unidos, donde se encuentran con antiguos dioses de diversas mitologías que aún caminan sobre la Tierra, así como con nuevos ídolos y figuras de culto contemporáneo (como el dinero, la televisión y el Internet), todo ello entrelazado con una multitud de elementos del folclore estadounidense. A lo largo de esta travesía, Shadow Moon descubrirá que un choque entre los dioses antiguos y los nuevos es inevitable.
